iPS細(xì)胞在神經(jīng)系統(tǒng)損傷等疾病的細(xì)胞替代療法上具有巨大的應(yīng)用潛力。 （視覺(jué)中國(guó)/圖）

帕金森病是僅次于阿爾茨海默病的第二大常見(jiàn)退行性神經(jīng)病變，主要癥狀是身體震顫、僵硬和行走困難等。目前，全球患病人數(shù)超過(guò)600萬(wàn)人，中國(guó)患者約占一半。到目前為止，該病尚沒(méi)有治愈的方法，大多數(shù)治療方法只能緩解癥狀或減緩疾病進(jìn)程。不過(guò)，據(jù)2020年5月14日《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）報(bào)道，美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院麥克萊恩醫(yī)院等機(jī)構(gòu)的研究人員利用定制的自體iPS干細(xì)胞治療一名帕金森病患者，臨床試驗(yàn)取得了一定的療效，這一嶄新的療法給帕金森病患者帶來(lái)新的希望。

病篤急尋醫(yī)

喬治·洛佩茲（George Lopez）原本是一名內(nèi)科醫(yī)生，后來(lái)?xiàng)夅t(yī)從商，創(chuàng)辦了一家醫(yī)療設(shè)備公司，積累了不少財(cái)富。在經(jīng)歷近十年的帕金森病折磨之后，洛佩茲原來(lái)使用的緩解癥狀的常規(guī)藥物接連失效，病情不斷惡化。他的身體震顫加劇，行走能力越來(lái)越受到限制，這讓平時(shí)喜歡戶外運(yùn)動(dòng)的他非常沮喪。

洛佩茲知道帕金森病還沒(méi)有治愈的希望，不過(guò)他并不想坐以待斃。他在網(wǎng)絡(luò)上四處尋找潛在的新療法，還專門自費(fèi)去參加相關(guān)的學(xué)術(shù)會(huì)議，想聽(tīng)聽(tīng)科學(xué)家在這方面有什么令人驚喜的研究進(jìn)展。2013年4月，在一次“干細(xì)胞”學(xué)術(shù)會(huì)議上，洛佩茲了解到哈佛醫(yī)學(xué)院麥克萊恩醫(yī)院的金光洙（Kwang-Soo Kim）教授正在開(kāi)展自體iPS干細(xì)胞治療帕金森病的研究。聽(tīng)完金教授的報(bào)告之后，洛佩茲覺(jué)得干細(xì)胞療法大有希望，于是想在會(huì)后找金教授聊聊，不過(guò)金教授作完報(bào)告后就離開(kāi)了。

洛佩茲回家后給金教授寫了一封郵件，表示愿意資助他繼續(xù)進(jìn)行干細(xì)胞治療帕金森病的研究。金光洙教授是美國(guó)知名的干細(xì)胞專家，長(zhǎng)期從事干細(xì)胞治療帕金森病的研究。由于政府科研經(jīng)費(fèi)大幅減少，他當(dāng)時(shí)正在為科研經(jīng)費(fèi)發(fā)愁，將不得不解雇一些研究人員。金教授看到洛佩茲的郵件后，將信將疑，最后還是決定與洛佩茲見(jiàn)面聊聊。兩人見(jiàn)面后，洛佩茲進(jìn)一步確認(rèn)了干細(xì)胞治療帕金森病的前景，在了解到金教授的困境之后，直接給他開(kāi)出了一張200萬(wàn)美元的支票。洛佩茲當(dāng)時(shí)想法很簡(jiǎn)單，即使金教授團(tuán)隊(duì)的研究成果不能馬上給他帶來(lái)治療方案，也有望給這一領(lǐng)域的研究帶來(lái)重大進(jìn)展。

一線希望

在獲得意外的200萬(wàn)美元資助后，金教授開(kāi)始招兵買馬，加快了研究進(jìn)程，希望盡快攻克iPS干細(xì)胞移植面臨的技術(shù)難題，并開(kāi)展干細(xì)胞治療帕金森病的臨床試驗(yàn)。

其實(shí)，干細(xì)胞治療帕金森病并不新鮮?？茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)，帕金森病主要是因?yàn)榇竽X中一些合成多巴胺的神經(jīng)元功能喪失，導(dǎo)致大腦缺乏足夠的多巴胺而導(dǎo)致的。多巴胺是重要的神經(jīng)遞質(zhì)，也就是神經(jīng)信號(hào)的“傳遞員”。一旦缺乏多巴胺，會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)信號(hào)無(wú)法正常傳遞，進(jìn)而出現(xiàn)帕金森病等多種神經(jīng)疾病。

最早治療帕金森病的方案主要是想辦法增加大腦中的多巴胺含量，比如注射多巴胺的前體左旋多巴，或模仿多巴胺的功能去激活多巴胺受體以傳遞神經(jīng)信號(hào)，如注射多巴胺刺激劑，不過(guò)這些藥物都面臨長(zhǎng)期使用容易失效并產(chǎn)生嚴(yán)重副作用等問(wèn)題。從20世紀(jì)80年代中期開(kāi)始，科學(xué)家開(kāi)始嘗試用細(xì)胞替代療法治療帕金森病，即將具有多巴胺合成能力的神經(jīng)細(xì)胞移植到患者腦部，以合成更多的多巴胺，達(dá)到治療帕金森病的目的，展現(xiàn)出一定療效，而且這些移植的神經(jīng)細(xì)胞可在患者腦組織中存活15-18年。

隨著20世紀(jì)90年代末人類胚胎干細(xì)胞技術(shù)的出現(xiàn)，由胚胎干細(xì)胞分化出來(lái)的多巴胺神經(jīng)細(xì)胞成為最重要的細(xì)胞來(lái)源。不過(guò)，胚胎干細(xì)胞多取自醫(yī)院死亡的胎兒或早期胚胎，一次干細(xì)胞移植需要十多個(gè)胎兒，存在較大的倫理爭(zhēng)議，而且這些胚胎干細(xì)胞非患者自體細(xì)胞，容易出現(xiàn)嚴(yán)重免疫排斥反應(yīng)，應(yīng)用前景并不被看好，甚至被一些國(guó)家禁止用于臨床研究。

2006年，日本生物學(xué)家山中伸彌教授團(tuán)隊(duì)給小鼠皮膚細(xì)胞轉(zhuǎn)入四種轉(zhuǎn)錄因子（具有將DNA轉(zhuǎn)錄成RNA的功能）的基因，結(jié)果這些皮膚細(xì)胞經(jīng)過(guò)體細(xì)胞核移植之后，竟然神奇地逆轉(zhuǎn)成一種類似胚胎干細(xì)胞的新干細(xì)胞，可分化為幾乎所有類型的小鼠細(xì)胞，這種新的干細(xì)胞被稱為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPS細(xì)胞）。很快，山中伸彌團(tuán)隊(duì)及其他國(guó)家的科學(xué)家也相繼培育出人類iPS細(xì)胞。這一技術(shù)突破了胚胎干細(xì)胞的倫理限制，來(lái)源也非常方便，在人類疾病治療等領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大的應(yīng)用前景。2012年，山中伸彌與發(fā)明體細(xì)胞核移植技術(shù)的英國(guó)發(fā)育學(xué)家約翰·戈登一起分享了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

iPS細(xì)胞技術(shù)一出現(xiàn)，世界各國(guó)的科學(xué)家，特別是原本從事胚胎干細(xì)胞研究的科學(xué)家迅速轉(zhuǎn)向人類iPS細(xì)胞的研究，并發(fā)現(xiàn)人類iPS細(xì)胞在神經(jīng)系統(tǒng)損傷等疾病的細(xì)胞替代療法上具有巨大的應(yīng)用潛力，金光洙教授正是其中之一。2009年，金教授改進(jìn)了山中伸彌的方法，將四種轉(zhuǎn)錄因子在細(xì)胞外合成后，再添加到人類皮膚細(xì)胞中，可獲得非轉(zhuǎn)基因的人類iPS細(xì)胞，這項(xiàng)研究使得金教授在國(guó)際上受到廣泛關(guān)注。2013年，金教授團(tuán)隊(duì)再接再厲，利用上述方法，在患有帕金森病的小鼠模型中驗(yàn)證了iPS細(xì)胞替代療法具有改善帕金森癥狀的功效，也正是這項(xiàng)研究引起了洛佩茲的關(guān)注。

私人定制

不過(guò)，要將金教授的干細(xì)胞技術(shù)應(yīng)用到帕金森病患者的治療，還有幾個(gè)關(guān)鍵的技術(shù)難題需要突破。這是一種真正的私人定制療法，需要先評(píng)估患者的各項(xiàng)身體指標(biāo)是否符合腦部細(xì)胞移植的標(biāo)準(zhǔn)，如果符合，則采集患者的皮膚細(xì)胞，用體外合成的轉(zhuǎn)錄因子將皮膚細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生iPS細(xì)胞，再刺激iPS細(xì)胞分化成多巴胺神經(jīng)祖細(xì)胞，接下來(lái)將這些多巴胺神經(jīng)祖細(xì)胞移植到患者腦部。

金光洙(Kwang-Soo Kim)教授。

金教授面臨的第一個(gè)難題是如何大量擴(kuò)增移植用的多巴胺神經(jīng)祖細(xì)胞。每次移植需要數(shù)百萬(wàn)個(gè)多巴胺神經(jīng)祖細(xì)胞，金教授團(tuán)隊(duì)找到了一些具有代謝調(diào)節(jié)功能的微小RNA，可以與四種轉(zhuǎn)錄因子協(xié)同作用，快速大規(guī)模生產(chǎn)臨床級(jí)的多巴胺神經(jīng)祖細(xì)胞。第二個(gè)難題是干細(xì)胞如果分化不完全，則有腫瘤化的危險(xiǎn)。為了解決這個(gè)問(wèn)題，金教授團(tuán)隊(duì)從中草藥成分中篩選到一種槲皮素（黃酮醇類化合物），可以清除絕大多數(shù)未分化的iPS細(xì)胞，以消除腫瘤隱患。

最后一個(gè)難題則是如何高效地將這些多巴胺神經(jīng)祖細(xì)胞移植到患者腦部。這一難題交給了麻省總醫(yī)院著名神經(jīng)外科醫(yī)生杰弗里·施偉策（Jeffrey Schweitzer），后者發(fā)明了一種新的細(xì)胞注射器，大幅改進(jìn)了神經(jīng)細(xì)胞移植的方法。這些難題解決后，金光洙團(tuán)隊(duì)準(zhǔn)備開(kāi)展個(gè)性化定制的iPS細(xì)胞治療帕金森病的臨床試驗(yàn)。

一開(kāi)始，洛佩茲并沒(méi)想到金教授的研究進(jìn)展如此快速，不過(guò)他在得知金教授即將啟動(dòng)臨床試驗(yàn)時(shí)，還是有些喜出望外，畢竟自己的病情越來(lái)越嚴(yán)重，于是他決定親身試一試這一新的療法。經(jīng)過(guò)一系列檢查，施偉策等人確認(rèn)洛佩茲的身體條件符合神經(jīng)細(xì)胞移植的要求，于是只有一個(gè)志愿者的臨床試驗(yàn)在美國(guó)FDA特批下開(kāi)始秘密進(jìn)行起來(lái)。

研究人員從洛佩茲皮膚上取出小片皮膚組織，在實(shí)驗(yàn)室誘導(dǎo)產(chǎn)生iPS細(xì)胞，繼而在特殊的設(shè)備中大規(guī)模培養(yǎng)出多巴胺神經(jīng)祖細(xì)胞。神經(jīng)細(xì)胞移植手術(shù)原本計(jì)劃在金教授實(shí)驗(yàn)室附近的麻省總醫(yī)院進(jìn)行，不過(guò)施偉策博士發(fā)明的細(xì)胞注射器與麻省總醫(yī)院成像設(shè)備并不匹配，如果重新購(gòu)置成像設(shè)備，或讓FDA重新批準(zhǔn)采用與麻省總醫(yī)院成像設(shè)備匹配的注射器，都需要花費(fèi)幾個(gè)月時(shí)間。金教授聯(lián)系到相距300公里遠(yuǎn)的威爾·康奈爾醫(yī)學(xué)院，那里正好有與施偉策細(xì)胞注射器匹配的成像設(shè)備。

一場(chǎng)接力賽

細(xì)胞移植需要越快越好，否則神經(jīng)細(xì)胞有可能出現(xiàn)死亡。由于細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)室與細(xì)胞移植手術(shù)地點(diǎn)相隔300公里，移植手術(shù)變得更為復(fù)雜，甚至不惜動(dòng)用私人飛機(jī)。在移植手術(shù)前，需要先用救護(hù)車，將4℃保存的多巴胺神經(jīng)祖細(xì)胞從位于波士頓的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)室運(yùn)送到波士頓機(jī)場(chǎng)，再通過(guò)私人飛機(jī)將細(xì)胞空運(yùn)到康奈爾機(jī)場(chǎng)，然后通過(guò)救護(hù)車運(yùn)至威爾·康奈爾醫(yī)學(xué)院的手術(shù)臺(tái)，像一場(chǎng)馬不停蹄的接力賽。為了確保一切順利，研究小組還在正式移植手術(shù)之前進(jìn)行了一次演習(xí)。

2017年9月5日，神經(jīng)細(xì)胞移植手術(shù)正式開(kāi)始，經(jīng)過(guò)一番周折，三管多巴胺神經(jīng)祖細(xì)胞順利到達(dá)洛佩茲的手術(shù)室。醫(yī)生們?cè)诼迮迤澋淖竽X運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元區(qū)域注射了約400萬(wàn)個(gè)多巴胺神經(jīng)祖細(xì)胞，術(shù)后沒(méi)有出現(xiàn)免疫排斥反應(yīng)。大約4個(gè)小時(shí)后，洛佩茲感覺(jué)自己的肌肉變強(qiáng)了，身體震顫也減輕了，他為此感到興奮。不過(guò)醫(yī)生們并沒(méi)有這么樂(lè)觀，他們還不敢確定，洛佩茲腦部突然增多的多巴胺，到底是植入的多巴胺神經(jīng)祖細(xì)胞在起作用，還是移植手術(shù)的刺激，再或者是患者主觀的期望引發(fā)原有神經(jīng)元產(chǎn)生更多的多巴胺。

半年后，醫(yī)生們?cè)俅卧诼迮迤澋挠夷X注射了相同劑量的多巴胺神經(jīng)祖細(xì)胞。之后每隔幾個(gè)月，醫(yī)生對(duì)洛佩茲進(jìn)行腦部掃描的其他檢測(cè)，以確認(rèn)腦部多巴胺含量變化，以及植入的神經(jīng)細(xì)胞是否與原有的神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生通訊聯(lián)系。經(jīng)過(guò)近兩年的觀察，移植的神經(jīng)細(xì)胞仍然在洛佩茲腦部存活，并發(fā)揮合成多巴胺的正常功能。洛佩茲的癥狀的確也有所改善，比如能完成系鞋帶、大步走等動(dòng)作，說(shuō)話聲音清晰，甚至還能游泳和潛水。

這是世界上首例自體iPS細(xì)胞治療帕金森病的臨床試驗(yàn)，早于2018年日本開(kāi)展的類似臨床試驗(yàn)。這項(xiàng)臨床試驗(yàn)的結(jié)果于2020年5月14日發(fā)表在著名的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上，引起了美國(guó)健康網(wǎng)站STAT、英國(guó)每日郵報(bào)等媒體關(guān)注。

該臨床試驗(yàn)只有一個(gè)患者，沒(méi)有對(duì)照組，臨床療效也相對(duì)有限，還不能排除其他因素的影響，因此需要更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證。不過(guò)，這一試驗(yàn)初步證明帕金森病新療法的安全性和有效性，后續(xù)研究更值得期待。

南方周末特約撰稿 湯波