iPS細胞在神經(jīng)系統(tǒng)損傷等疾病的細胞替代療法上具有巨大的應(yīng)用潛力。 （視覺中國/圖）
帕金森病是僅次于阿爾茨海默病的第二大常見退行性神經(jīng)病變，主要癥狀是身體震顫、僵硬和行走困難等。目前，全球患病人數(shù)超過600萬人，中國患者約占一半。到目前為止，該病尚沒有治愈的方法，大多數(shù)治療方法只能緩解癥狀或減緩疾病進程。不過，據(jù)2020年5月14日《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）報道，美國哈佛醫(yī)學(xué)院麥克萊恩醫(yī)院等機構(gòu)的研究人員利用定制的自體iPS干細胞治療一名帕金森病患者，臨床試驗取得了一定的療效，這一嶄新的療法給帕金森病患者帶來新的希望。
病篤急尋醫(yī)
喬治·洛佩茲（George Lopez）原本是一名內(nèi)科醫(yī)生，后來棄醫(yī)從商，創(chuàng)辦了一家醫(yī)療設(shè)備公司，積累了不少財富。在經(jīng)歷近十年的帕金森病折磨之后，洛佩茲原來使用的緩解癥狀的常規(guī)藥物接連失效，病情不斷惡化。他的身體震顫加劇，行走能力越來越受到限制，這讓平時喜歡戶外運動的他非常沮喪。
洛佩茲知道帕金森病還沒有治愈的希望，不過他并不想坐以待斃。他在網(wǎng)絡(luò)上四處尋找潛在的新療法，還專門自費去參加相關(guān)的學(xué)術(shù)會議，想聽聽科學(xué)家在這方面有什么令人驚喜的研究進展。2013年4月，在一次“干細胞”學(xué)術(shù)會議上，洛佩茲了解到哈佛醫(yī)學(xué)院麥克萊恩醫(yī)院的金光洙（Kwang-Soo Kim）教授正在開展自體iPS干細胞治療帕金森病的研究。聽完金教授的報告之后，洛佩茲覺得干細胞療法大有希望，于是想在會后找金教授聊聊，不過金教授作完報告后就離開了。
洛佩茲回家后給金教授寫了一封郵件，表示愿意資助他繼續(xù)進行干細胞治療帕金森病的研究。金光洙教授是美國知名的干細胞專家，長期從事干細胞治療帕金森病的研究。由于政府科研經(jīng)費大幅減少，他當(dāng)時正在為科研經(jīng)費發(fā)愁，將不得不解雇一些研究人員。金教授看到洛佩茲的郵件后，將信將疑，最后還是決定與洛佩茲見面聊聊。兩人見面后，洛佩茲進一步確認了干細胞治療帕金森病的前景，在了解到金教授的困境之后，直接給他開出了一張200萬美元的支票。洛佩茲當(dāng)時想法很簡單，即使金教授團隊的研究成果不能馬上給他帶來治療方案，也有望給這一領(lǐng)域的研究帶來重大進展。
一線希望
在獲得意外的200萬美元資助后，金教授開始招兵買馬，加快了研究進程，希望盡快攻克iPS干細胞移植面臨的技術(shù)難題，并開展干細胞治療帕金森病的臨床試驗。
其實，干細胞治療帕金森病并不新鮮?？茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)，帕金森病主要是因為大腦中一些合成多巴胺的神經(jīng)元功能喪失，導(dǎo)致大腦缺乏足夠的多巴胺而導(dǎo)致的。多巴胺是重要的神經(jīng)遞質(zhì)，也就是神經(jīng)信號的“傳遞員”。一旦缺乏多巴胺，會導(dǎo)致神經(jīng)信號無法正常傳遞，進而出現(xiàn)帕金森病等多種神經(jīng)疾病。
最早治療帕金森病的方案主要是想辦法增加大腦中的多巴胺含量，比如注射多巴胺的前體左旋多巴，或模仿多巴胺的功能去激活多巴胺受體以傳遞神經(jīng)信號，如注射多巴胺刺激劑，不過這些藥物都面臨長期使用容易失效并產(chǎn)生嚴重副作用等問題。從20世紀80年代中期開始，科學(xué)家開始嘗試用細胞替代療法治療帕金森病，即將具有多巴胺合成能力的神經(jīng)細胞移植到患者腦部，以合成更多的多巴胺，達到治療帕金森病的目的，展現(xiàn)出一定療效，而且這些移植的神經(jīng)細胞可在患者腦組織中存活15-18年。
隨著20世紀90年代末人類胚胎干細胞技術(shù)的出現(xiàn)，由胚胎干細胞分化出來的多巴胺神經(jīng)細胞成為最重要的細胞來源。不過，胚胎干細胞多取自醫(yī)院死亡的胎兒或早期胚胎，一次干細胞移植需要十多個胎兒，存在較大的倫理爭議，而且這些胚胎干細胞非患者自體細胞，容易出現(xiàn)嚴重免疫排斥反應(yīng)，應(yīng)用前景并不被看好，甚至被一些國家禁止用于臨床研究。
2006年，日本生物學(xué)家山中伸彌教授團隊給小鼠皮膚細胞轉(zhuǎn)入四種轉(zhuǎn)錄因子（具有將DNA轉(zhuǎn)錄成RNA的功能）的基因，結(jié)果這些皮膚細胞經(jīng)過體細胞核移植之后，竟然神奇地逆轉(zhuǎn)成一種類似胚胎干細胞的新干細胞，可分化為幾乎所有類型的小鼠細胞，這種新的干細胞被稱為誘導(dǎo)多能干細胞（iPS細胞）。很快，山中伸彌團隊及其他國家的科學(xué)家也相繼培育出人類iPS細胞。這一技術(shù)突破了胚胎干細胞的倫理限制，來源也非常方便，在人類疾病治療等領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大的應(yīng)用前景。2012年，山中伸彌與發(fā)明體細胞核移植技術(shù)的英國發(fā)育學(xué)家約翰·戈登一起分享了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。
iPS細胞技術(shù)一出現(xiàn)，世界各國的科學(xué)家，特別是原本從事胚胎干細胞研究的科學(xué)家迅速轉(zhuǎn)向人類iPS細胞的研究，并發(fā)現(xiàn)人類iPS細胞在神經(jīng)系統(tǒng)損傷等疾病的細胞替代療法上具有巨大的應(yīng)用潛力，金光洙教授正是其中之一。2009年，金教授改進了山中伸彌的方法，將四種轉(zhuǎn)錄因子在細胞外合成后，再添加到人類皮膚細胞中，可獲得非轉(zhuǎn)基因的人類iPS細胞，這項研究使得金教授在國際上受到廣泛關(guān)注。2013年，金教授團隊再接再厲，利用上述方法，在患有帕金森病的小鼠模型中驗證了iPS細胞替代療法具有改善帕金森癥狀的功效，也正是這項研究引起了洛佩茲的關(guān)注。
私人定制
不過，要將金教授的干細胞技術(shù)應(yīng)用到帕金森病患者的治療，還有幾個關(guān)鍵的技術(shù)難題需要突破。這是一種真正的私人定制療法，需要先評估患者的各項身體指標是否符合腦部細胞移植的標準，如果符合，則采集患者的皮膚細胞，用體外合成的轉(zhuǎn)錄因子將皮膚細胞誘導(dǎo)產(chǎn)生iPS細胞，再刺激iPS細胞分化成多巴胺神經(jīng)祖細胞，接下來將這些多巴胺神經(jīng)祖細胞移植到患者腦部。
金光洙(Kwang-Soo Kim)教授。
金教授面臨的第一個難題是如何大量擴增移植用的多巴胺神經(jīng)祖細胞。每次移植需要數(shù)百萬個多巴胺神經(jīng)祖細胞，金教授團隊找到了一些具有代謝調(diào)節(jié)功能的微小RNA，可以與四種轉(zhuǎn)錄因子協(xié)同作用，快速大規(guī)模生產(chǎn)臨床級的多巴胺神經(jīng)祖細胞。第二個難題是干細胞如果分化不完全，則有腫瘤化的危險。為了解決這個問題，金教授團隊從中草藥成分中篩選到一種槲皮素（黃酮醇類化合物），可以清除絕大多數(shù)未分化的iPS細胞，以消除腫瘤隱患。
最后一個難題則是如何高效地將這些多巴胺神經(jīng)祖細胞移植到患者腦部。這一難題交給了麻省總醫(yī)院著名神經(jīng)外科醫(yī)生杰弗里·施偉策（Jeffrey Schweitzer），后者發(fā)明了一種新的細胞注射器，大幅改進了神經(jīng)細胞移植的方法。這些難題解決后，金光洙團隊準備開展個性化定制的iPS細胞治療帕金森病的臨床試驗。
一開始，洛佩茲并沒想到金教授的研究進展如此快速，不過他在得知金教授即將啟動臨床試驗時，還是有些喜出望外，畢竟自己的病情越來越嚴重，于是他決定親身試一試這一新的療法。經(jīng)過一系列檢查，施偉策等人確認洛佩茲的身體條件符合神經(jīng)細胞移植的要求，于是只有一個志愿者的臨床試驗在美國FDA特批下開始秘密進行起來。
研究人員從洛佩茲皮膚上取出小片皮膚組織，在實驗室誘導(dǎo)產(chǎn)生iPS細胞，繼而在特殊的設(shè)備中大規(guī)模培養(yǎng)出多巴胺神經(jīng)祖細胞。神經(jīng)細胞移植手術(shù)原本計劃在金教授實驗室附近的麻省總醫(yī)院進行，不過施偉策博士發(fā)明的細胞注射器與麻省總醫(yī)院成像設(shè)備并不匹配，如果重新購置成像設(shè)備，或讓FDA重新批準采用與麻省總醫(yī)院成像設(shè)備匹配的注射器，都需要花費幾個月時間。金教授聯(lián)系到相距300公里遠的威爾·康奈爾醫(yī)學(xué)院，那里正好有與施偉策細胞注射器匹配的成像設(shè)備。
一場接力賽
細胞移植需要越快越好，否則神經(jīng)細胞有可能出現(xiàn)死亡。由于細胞培養(yǎng)實驗室與細胞移植手術(shù)地點相隔300公里，移植手術(shù)變得更為復(fù)雜，甚至不惜動用私人飛機。在移植手術(shù)前，需要先用救護車，將4℃保存的多巴胺神經(jīng)祖細胞從位于波士頓的細胞實驗室運送到波士頓機場，再通過私人飛機將細胞空運到康奈爾機場，然后通過救護車運至威爾·康奈爾醫(yī)學(xué)院的手術(shù)臺，像一場馬不停蹄的接力賽。為了確保一切順利，研究小組還在正式移植手術(shù)之前進行了一次演習(xí)。
2017年9月5日，神經(jīng)細胞移植手術(shù)正式開始，經(jīng)過一番周折，三管多巴胺神經(jīng)祖細胞順利到達洛佩茲的手術(shù)室。醫(yī)生們在洛佩茲的左腦運動神經(jīng)元區(qū)域注射了約400萬個多巴胺神經(jīng)祖細胞，術(shù)后沒有出現(xiàn)免疫排斥反應(yīng)。大約4個小時后，洛佩茲感覺自己的肌肉變強了，身體震顫也減輕了，他為此感到興奮。不過醫(yī)生們并沒有這么樂觀，他們還不敢確定，洛佩茲腦部突然增多的多巴胺，到底是植入的多巴胺神經(jīng)祖細胞在起作用，還是移植手術(shù)的刺激，再或者是患者主觀的期望引發(fā)原有神經(jīng)元產(chǎn)生更多的多巴胺。
半年后，醫(yī)生們再次在洛佩茲的右腦注射了相同劑量的多巴胺神經(jīng)祖細胞。之后每隔幾個月，醫(yī)生對洛佩茲進行腦部掃描的其他檢測，以確認腦部多巴胺含量變化，以及植入的神經(jīng)細胞是否與原有的神經(jīng)細胞發(fā)生通訊聯(lián)系。經(jīng)過近兩年的觀察，移植的神經(jīng)細胞仍然在洛佩茲腦部存活，并發(fā)揮合成多巴胺的正常功能。洛佩茲的癥狀的確也有所改善，比如能完成系鞋帶、大步走等動作，說話聲音清晰，甚至還能游泳和潛水。
這是世界上首例自體iPS細胞治療帕金森病的臨床試驗，早于2018年日本開展的類似臨床試驗。這項臨床試驗的結(jié)果于2020年5月14日發(fā)表在著名的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上，引起了美國健康網(wǎng)站STAT、英國每日郵報等媒體關(guān)注。
該臨床試驗只有一個患者，沒有對照組，臨床療效也相對有限，還不能排除其他因素的影響，因此需要更大規(guī)模的臨床試驗加以驗證。不過，這一試驗初步證明帕金森病新療法的安全性和有效性，后續(xù)研究更值得期待。
南方周末特約撰稿 湯波
