在我們的身體中，細胞分裂、衰老和死亡是無時無刻不在進行的，廣泛存在于人體脂肪、骨髓、關節(jié)等部位的骨髓間充質干細胞(MSCs)起著特殊的作用。以前的研究表明，骨髓間充質干細胞的老化和耗竭是骨關節(jié)炎的重要原因之一。

為了探索使MSCs變得年輕的因素，劉廣會的中科院生物物理研究所團隊已經(jīng)探索了長達四年之久，他們的研究成果最近發(fā)表在細胞報告上。

一

歲月催促老人的腿和腳

為什么許多老年人的腿和腳都有毛??？隨著年齡的增長，關節(jié)中的軟骨細胞會慢慢老化，潤滑的軟骨粘液會繼續(xù)減少，導致關節(jié)疼痛、僵硬，甚至骨關節(jié)炎。

目前，骨關節(jié)炎的治療方法主要有非藥物治療、藥物治療、手術治療等。非藥物手段包括積極運動、針灸、按摩、電療等，副作用小，但效果有限；藥物治療，即注射止痛藥、軟骨保護劑、透明質酸鈉等，能迅速消除炎癥刺激，促進軟骨愈合和再生，但注射本身會損傷軟骨，不應重復使用；如有必要，將進行外科治療，但手術具有一定的安全性，效果難以保證。

一些研究表明，骨關節(jié)炎的一個重要誘因是關節(jié)內間充質干細胞(前體)、軟骨細胞和滑膜細胞的衰老和功能退化，其中關節(jié)間充質干細胞在關節(jié)老化或損傷時可分化為軟骨細胞、滑膜細胞、韌帶細胞等。

如果能找到并抑制導致MSCs老化的關鍵靶點，年輕的干細胞就能更有效地分化為軟骨細胞和滑膜細胞，從而實現(xiàn)對老化關節(jié)細胞的及時補充和替換，這可能是一種比現(xiàn)有治療更安全、更有效的方法。

基于這一猜想，劉廣會的研究團隊一直在試圖探索能使人們的骨髓間充質干細胞回歸到年輕狀態(tài)的因素。

二

年輕的因素顯示了它強大的能力。

要找出恢復MSCs活力的奧秘，首先需要探討年輕和老年MSCs之間的差異。研究人員檢測并比較了年輕和老年cbx 4細胞株的基因表達水平，很快發(fā)現(xiàn)老細胞株中cbx 4蛋白的表達低于年輕細胞株，后者明顯低于年輕細胞株。后來，他們在從老年人組織中分離出來的原代骨髓基質干細胞中檢測到了同樣的現(xiàn)象。

cbx 4蛋白在骨髓間充質干細胞中的表達隨生理衰老、遺傳加速衰老和復制衰老而降低。鑒于其作為一種明顯的基因調節(jié)因子的特性，我們推測這可能是MSCs衰老的驅動力。任曉清，本論文的主要作者，中科院生物物理研究所博士后研究員。

研究人員使用CRISPR/Cas9技術對cbx 4進行靶向，發(fā)現(xiàn)缺乏cbx 4的間充質干細胞確實加速了衰老。cbx 4在細胞中的過度表達會使衰老細胞更年輕嗎？

為了驗證這一點，研究人員將cbx 4的基因編碼序列克隆到慢病毒表達載體中，該慢病毒載體經(jīng)過基因工程后不再具有病毒的毒力，但它可以作為基因導入工具，將目的蛋白導入哺乳動物細胞，這是人類疾病基因治療實踐中的一種常見手段。

當攜帶cbx 4基因編碼序列的慢病毒載體導入衰老的人骨髓間充質干細胞時，干細胞變得更加年輕，并恢復了它們的快速生長特性。研究人員指出，這可能是由于cbx 4可以防止細胞內蛋白質的過度合成，從而減緩細胞衰老的速度。

三

幫助解決與衰老有關的疾病

除了細胞級實驗外，研究人員還進行了動物實驗。他們切斷了小鼠的前交叉韌帶，以模擬骨關節(jié)炎的發(fā)生。將高表達cbx 4的慢病毒載體注射到小鼠關節(jié)腔內。結果表明，關節(jié)內老化細胞比例降低，軟骨再生明顯，炎癥反應也得到抑制，骨關節(jié)炎癥狀得到有效緩解。

本研究是第一次從概念上證明干細胞年輕化因子在治療骨關節(jié)炎中的可行性，為老年相關疾病的干預提供了新的解決方案，在老年醫(yī)學和再生醫(yī)學中具有廣闊的應用前景。本文作者劉廣會說。

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