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干細(xì)胞臨床研究影響因素

經(jīng)過近十年在干細(xì)胞領(lǐng)域的實(shí)踐與探索，筆者認(rèn)為客觀因素、人員因素和保障體系等三個(gè)方面是影響干細(xì)胞臨床研究進(jìn)展的主要因素。

????經(jīng)研究分析，客觀因素主要包含干細(xì)胞前沿基礎(chǔ)研究亟待加強(qiáng)，干細(xì)胞研究機(jī)構(gòu)無(wú)法獲取高質(zhì)量、來(lái)源清晰、質(zhì)量可控的干細(xì)胞制劑，缺乏標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一的多中心臨床研究以及缺少干細(xì)胞臨床研究規(guī)范、專家共識(shí)、指南或標(biāo)準(zhǔn)等指導(dǎo)性文件。

1）干細(xì)胞前沿基礎(chǔ)研究

干細(xì)胞作用機(jī)制尚待研究，關(guān)鍵科學(xué)問題尚待解決。關(guān)鍵科學(xué)問題包括干細(xì)胞多能性的維持和自我更新、干細(xì)胞的定向誘導(dǎo)分化、重編程與譜系重編程的機(jī)理與技術(shù)研究、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的理論與機(jī)制研究、干細(xì)胞的組織特異性與組織干細(xì)胞、干細(xì)胞與微環(huán)境的相互作用、基于干細(xì)胞的組織和器官功能重建等。

干細(xì)胞體內(nèi)作用機(jī)制尚待研究。一方面，干細(xì)胞進(jìn)入體內(nèi)后的歸巢作用、免疫調(diào)節(jié)作用及抗炎作用等作用機(jī)制尚待研究；另一方面，細(xì)胞標(biāo)記與示蹤研究明顯滯后于機(jī)體功能改善的觀察，已成為干細(xì)胞治療機(jī)制探討的瓶頸。

2）干細(xì)胞制劑特性

干細(xì)胞制劑本身極其復(fù)雜。一是細(xì)胞類型、來(lái)源、制備技術(shù)、適應(yīng)證等多樣；二是批次、代次、質(zhì)量控制技術(shù)、研究人員等不同；三是成分、安全性、有效性等較為復(fù)雜；四是生產(chǎn)制備、保存、運(yùn)輸?shù)却嬖诓环€(wěn)定性。

臨床級(jí)干細(xì)胞生產(chǎn)困難。一是并非所有制備干細(xì)胞試劑都為GMP級(jí)、細(xì)胞治療級(jí)或臨床級(jí)；二是“三個(gè)批次”的細(xì)胞能否滿足藥品中的“三批次”理念；三是在干細(xì)胞制備過程中，條件要求極其嚴(yán)格。如供體背景需清晰，原輔料需具有GMP級(jí)別、細(xì)胞治療級(jí)別、三類醫(yī)療器械或自檢報(bào)告等，制備環(huán)境應(yīng)為GMP潔凈車間，制劑信息可追溯等要求。

綜上，臨床級(jí)干細(xì)胞制劑的復(fù)雜性及與規(guī)?；a(chǎn)相匹配的生產(chǎn)技術(shù)和先進(jìn)工藝不足，缺乏相匹配的質(zhì)量檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)體系，導(dǎo)致了干細(xì)胞機(jī)構(gòu)無(wú)法獲取高質(zhì)量、來(lái)源清晰、質(zhì)量可控的干細(xì)胞制劑。

3）干細(xì)胞臨床研究

單中心臨床研究的局限性。國(guó)內(nèi)干細(xì)胞臨床研究大多是單中心研究，研究規(guī)模小，參與受試者人數(shù)少，無(wú)法獲取干細(xì)胞治療疾病的大樣本數(shù)據(jù)，存在研究局限性，安全性與有效性研究結(jié)果可信度小、認(rèn)可度低。

臨床研究指導(dǎo)性文件缺乏。目前只有一些行業(yè)認(rèn)可的協(xié)會(huì)，出臺(tái)了干細(xì)胞制備、質(zhì)檢、存儲(chǔ)等相關(guān)規(guī)范性文件，且大多是概略式的，沒有涉及臨床研究。干細(xì)胞臨床研究方案沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，大多研究方案設(shè)計(jì)也存在不足之處，共性問題主要是方案結(jié)構(gòu)不完整，如細(xì)胞特性考量部分不足、統(tǒng)計(jì)學(xué)運(yùn)用有待完善、病例報(bào)告表設(shè)計(jì)不完整等。

因此，缺乏標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一的多中心臨床研究以及干細(xì)胞臨床研究規(guī)范、專家共識(shí)、指南或標(biāo)準(zhǔn)等指導(dǎo)性文件已嚴(yán)重阻礙了干細(xì)胞臨床研究進(jìn)展。

人員因素主要表現(xiàn)在干細(xì)胞臨床研究、管理等相關(guān)專業(yè)人才緊缺以及干細(xì)胞臨床研究醫(yī)師依從性低兩個(gè)方面。

1）干細(xì)胞臨床研究相關(guān)專業(yè)人才??

干細(xì)胞藥物較傳統(tǒng)化學(xué)藥物研發(fā)更為復(fù)雜，而了解、熟悉和掌握干細(xì)胞臨床研究的科研人員、研究醫(yī)師與護(hù)士、臨床稽查員、協(xié)調(diào)員、觀察員等多類別人才極其缺乏。

2）干細(xì)胞臨床研究醫(yī)師依從性低??

多數(shù)為研究醫(yī)師自身因素，具體包括干細(xì)胞臨床研究經(jīng)驗(yàn)不足、相關(guān)資質(zhì)缺乏、對(duì)干細(xì)胞臨床研究的重要作用未給予足夠重視、責(zé)任感不強(qiáng)、積極性不高等。同時(shí)極少數(shù)研究醫(yī)師是被動(dòng)完成任務(wù)，不按照研究方案開展研究，且隨意性大。

干細(xì)胞臨床研究保障體系主要體現(xiàn)在干細(xì)胞研究倫理管控機(jī)制不健全、干細(xì)胞臨床研究信息管理系統(tǒng)模塊不健全、缺乏風(fēng)險(xiǎn)防控機(jī)制、國(guó)家層面的實(shí)施細(xì)則尚待出臺(tái)等四個(gè)方面。

1）倫理管控。干細(xì)胞臨床研究的倫理管控尚待加強(qiáng)，部分干細(xì)胞臨床研究項(xiàng)目從項(xiàng)目倫理審查開始，到受試者入組與知情同意、受試者退出、研究的跟蹤審查、項(xiàng)目結(jié)束，沒有真正做到全流程倫理管控。

2）信息管理。缺乏多中心信息交互，而且單個(gè)研究機(jī)構(gòu)信息管理系統(tǒng)建設(shè)不健全，使用部門之間不能有效貫通，多數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)沒有建設(shè)統(tǒng)一的臨床數(shù)據(jù)中心，部門之間的系統(tǒng)沒有對(duì)接，使得信息流脫節(jié)，也沒有實(shí)現(xiàn)從臨床開始，途經(jīng)制備、質(zhì)檢、質(zhì)控、存儲(chǔ)、最后又回到臨床。

3）風(fēng)險(xiǎn)防控。缺乏風(fēng)險(xiǎn)防控機(jī)制，研究者承擔(dān)絕大部分責(zé)任，沒有先行先試的保護(hù)措施，也降低了研究者的積極性。

4）監(jiān)管政策。國(guó)家層面的實(shí)施細(xì)則尚待出臺(tái)，《干細(xì)胞臨床研究管理辦法（試行）》《干細(xì)胞制劑質(zhì)量控制及臨床前指導(dǎo)原則（試行）》等國(guó)家政策2015年出臺(tái)，啟動(dòng)了干細(xì)胞臨床研究機(jī)構(gòu)和臨床研究項(xiàng)目備案工作，對(duì)干細(xì)胞臨床研究進(jìn)行了有效監(jiān)管及專項(xiàng)整治，促進(jìn)了干細(xì)胞臨床研究健康有序開展。但對(duì)于干細(xì)胞藥物研發(fā)、審評(píng)、審批等問題，亟需國(guó)家出臺(tái)一系列可行性的實(shí)施細(xì)則或管理?xiàng)l例等。

• 集中力量突破干細(xì)胞前沿基礎(chǔ)研究的關(guān)鍵機(jī)制。依托國(guó)家重大、重點(diǎn)專項(xiàng)計(jì)劃，聚焦干細(xì)胞前沿基礎(chǔ)研究的關(guān)鍵科學(xué)問題，跨學(xué)科、跨領(lǐng)域綜合集成研究，集中優(yōu)勢(shì)力量在關(guān)鍵科學(xué)問題的解決上實(shí)現(xiàn)突破。
• 加強(qiáng)干細(xì)胞臨床前大動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究。利用基于基因靶向編輯技術(shù)建立大動(dòng)物（猴或豬）人類重大疾病模型進(jìn)行干細(xì)胞臨床前評(píng)估，開展干細(xì)胞移植治療的安全性和有效性研究，開展細(xì)胞移植后在體內(nèi)存活、遷移、體內(nèi)分布和功能重建的評(píng)價(jià)，研究體內(nèi)微環(huán)境對(duì)移植細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)歸的影響以及干細(xì)胞治療中與宿主免疫系統(tǒng)相互作用等關(guān)鍵科學(xué)問題。

干細(xì)胞及轉(zhuǎn)化研究已成為生命科學(xué)及生物醫(yī)藥領(lǐng)域最前沿增長(zhǎng)點(diǎn)，對(duì)重大慢性疾病治療的作用和優(yōu)勢(shì)日益凸顯，有望成為繼藥物、手術(shù)治療后的第三種疾病治療途徑，該領(lǐng)域研究孕育著重大的科學(xué)突破和巨大的產(chǎn)業(yè)變革機(jī)遇。

因此，應(yīng)積極搶占生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展制高點(diǎn)，全力推進(jìn)干細(xì)胞臨床研究及轉(zhuǎn)化應(yīng)用，助力“健康中國(guó)2030”國(guó)家戰(zhàn)略，惠及民眾健康。